CDKL5 syndrom

CDKL5 syndrom är en mycket sällsynt diagnos som orsakas av en mutation i CDKL5-genen. Personer med denna mutation har länge fått diagnosen Rett syndrom. Även om det finns likheter med Rett syndrom ses numera mutationer i CDKL5 som ett separat syndrom.

CDKL5 syndrom är en mycket sällsynt diagnos och uppskattningsvis 1:42 400 barn föds med denna specifika genetiska mutation. CDKL5 syndrom är vanligare bland flickor och kvinnor än hos pojkar och män, vilka ofta har svårare symtom i jämförelse med flickor och kvinnor.

Orsak och genetik

CDKL5-genen ligger på X-kromosomens korta arm (p) och syndromet kallas därför X-bundet. Genen styr produktion av CDKL5-proteiner vilka är nödvändiga för hjärnans utveckling och påverkar aktiveringen av andra gener och proteiner. Hittills har över 90 olika mutationer i CDKL5-genen identifierats. Mutationen kan bestå av en deletion (bitar av genen saknas), duplikation (hela eller delar av genen dupliceras) eller translokation (delar av genen byter plats). Symtombilden blir likartad oavsett typ av mutation.

CDKL5 syndrom orsakas till mer än 99% av spontanmutationer, d.v.s. slumpmässiga förändringar av arvsanlagen som alltså inte ärvts från någon av föräldrarna. Risken att få ytterligare ett barn med diagnosen är låg (mindre än 1%). Vid s.k. germinal mosaicism (då mutationen finns i en del men inte i alla könsceller) kan risken vara högre. Fosterdiagnostik är möjligt om mutationen hos ett syskon med CDKL5 syndrom är känd.

Att ställa diagnos

Det finns, i dagsläget, inga fastställda diagnoskriterier för CDKL5 syndrom men hos barn som debuterar med epilepsi under första levnadsdygnet/månaderna bör en utredning av CDKL5-mutation övervägas. Diagnosen ställs efter blodprov och genetisk undersökning som bör innehålla analys av eventuella mutationer inom området för CDKL5-genen, som inkluderar test för möjliga duplikationer samt deletioner.

Skillnader mellan CDKL5 syndrom och Rett syndrom

Närmaste differentialdiagnosen är Rett syndrom. Det finns många symtom som överlappar men också tydliga skillnader vilket lett till att många numera ser CDKL5 syndrom som ett eget separat syndrom. Epilepsi uppkommer betydligt tidigare och är svårare att behandla vid CDKL5 syndrom än vid Rett syndrom. En speciell form av epilepsi – infantil spasm, förekommer också vilken sällan ses hos barn med Rett syndrom. Nedsatt muskeltonus och försenad motorisk utveckling ses mycket tidigare än vid Rett syndrom – redan vid några månaders ålder och ofta innan debut av epilepsi. De grovmotoriska svårigheterna är oftast större vid CDKL5 syndrom medan handfunktionen, även om den begränsas av stereotypier, är mer utvecklad än vid Rett syndrom. Regressionsperioden är oftast inte så tydlig vid CDKL 5 syndrom och i de fall en regressionsperiod rapporteras är den kopplad till epilepsidebut. Det finns också distinkta gemensamma drag i utseendet hos personer med CDKL5 syndrom vilket saknas vid Rett syndrom.

Vanliga symtom

De vanligaste symtomen listas nedan. Det är viktigt att påpeka att en individ inte har alla symtom och att svårighetsgraden skiljer sig från person till person. En del symtom kan försvinna med tiden och andra kan uppkomma.

• Epilepsi är mycket vanligt (99%) och visar sig tidigt – redan under de första dagarna/månaderna (ibland även timmarna) – och svarar i många fall dåligt på behandling. I början är det oftast toniska anfall med myoklona kluster eller tonisk/kloniska anfall men med tiden kan olika typer av anfall uppkomma. Under puberteten kan anfallstypen förändras och en del personer kan bli anfallsfria. Ett litet antal personer med mutation i CDKL5-genen (ca 1%) har en mildare form av syndromet och utvecklar inte epilepsi. Tre stadier i epilepsiutveckling beskrivs vid CDKL5 syndrom.
  • stadium 1: frekventa anfall trots normalt EEG under de första 10 veckorna
  • stadium 2: utveckling av s.k. epileptisk encefalopati (generellt störd hjärnfunktion). En speciell typ av anfall – infantil spasm -med typisk EEG-bild i (hypsarytmi) förekommer hos hälften av personerna med syndromet.
  • stadium 3: anfall i form av multifokala ryckningar, s.k. myoklonier (multifokal myoklon epilepsi).
• Psykomotorisk utvecklingsförsening med intellektuell funktionsnedsättning syns ganska tidigt och är oftast svår. Utvecklingen kan påverkas av svårighetsgraden av epilepsi och hur väl epilepsibehandling fungerar.
• Avvikande beteende med skratt omväxlat med gråt utan någon uppenbar anledning förekommer. Dessa kan ibland relateras till epileptiska anfall (s.k. gelastiska) och ibland till smärta. Labilt humör med extrema förändringar i humöret som kan växla från exaltation till nedstämdhet inom samma dag beskrivs. Denna humörväxling kan pågå i dagar.
• Motoriska svårigheter förekommer hos alla personer med CDKL5 syndrom. Redan från spädbarnsåldern syns nedsatt muskeltonus (hypotoni) och försenad motorisk utveckling. En del personer utvecklar aldrig gångförmåga (67%). De flesta har svårt att använda sina händer målinriktat och dyspraxi (svårighet att utföra viljemässiga rörelser) är vanligt. Hos många utvecklas med tiden en rigiditet och risk för kontrakturer i nedre samt övre extremiteterna är vanligt.
• Kommunikationssvårigheter i form av avsaknad av tal eller mycket begränsad talutveckling förekommer hos nästan alla personer med CDKL5 syndrom.
• Sömnproblem i form av svårigheter att somna samt avbruten sömn är relativt vanligt. Dygnsrytmen kan variera med perioder helt utan sömn och påföljande perioder med sömn under flera dygn.
• Tandgnissling (Bruxism)
• Stereotypier med repetitiva rörelser som ofta involverar händerna men även huvudet är vanligt, exempelvis vridande rörelser med händerna, att suga på händerna och huvudskakningar.
• Gemensamma drag i utseende förekommer men är ganska diskreta: framträdande och bred panna (74%), djupt sittande ögon (73%), bred och låg näsrot, fylliga läppar med lite hängande underläpp, tydligt markerat och djupt filtrum samt avsmalnande fingrar. Tillväxten av huvudomfånget avstannar hos över 60% men ligger över gränsen för mikrocefali.

Andra vanliga symtom

• Nutritionssvårigheter och gastrointestinala problem i form av svårigheter att tugga och svälja samt gastroesofageal reflux är vanligt förekommande. Nedsatt peristaltik i tarmkanalen leder ofta till förstoppning. Det finns även risk för tarmvred. Det finns risk för aspiration av mat (att mat tränger ner i lungorna) vid sväljningssvårigheter samt reflux. Detta kan leda till upprepande lunginflammationer.
• Avvikande andningsmönster i form av djup/snabb eller ytlig andning, apnéer (andningsuppehåll) förekommer under både vaken tid och sömn. Det finns också tendens att svälja luft (aerofagi).
• Avvikande sätt att visa reaktion på smärta är vanligt. Även svar på smärtlindrande behandling kan vara annorlunda ( exempelvis uteblivet svar på behandling med morfin).
• Nedsatt bentäthet kan förekomma hos personer som inte går. Långvarig behandling med epilepsimediciner kan också vara en bidragande orsak. Nedsatt bentäthet ökar risken för fraktur.
• Skolios är relativt vanligt och risken för skoliosutveckling ökar med åldern.
• Hjärtproblem kan förekomma i form av hjärtrytmrubbningar (takykardi) samt förändringar i EKG-kurvan.
• Synproblem i form av svårigheter att tolka synimpulser (CVI, central visual impairment) kan förekomma liksom tendens till att titta snett åt sidan.
• Vasomotoriska problem är vanliga och visar sig bl.a. i form av att händer och fötter är kalla även under sommaren eller med varma kläder.

Historik

CDKL5-genen identifierades för första gången 1998 och kallades ursprungligen för STK9-genen (Serine-Threonine Kinase). År 2003 beskrevs förändring av CDKL5-genen som en möjlig orsak till syndrom med infantil spasm, hypsarytmi (typisk EEG-bild) och intellektuell funktionsnedsättning.

En mutation i CDKL5-genen har påvisats hos personer med Rett syndrom (framför allt personer med Hanefeld-variant) men även hos personer med West syndrom och Lennox Gastaut syndrom. I och med att mutation i CDKL5-genen identifierats hos allt fler personer framträdde en distinkt symtombild kopplad till denna mutation. I en studie från 2012 genomförde en grupp australiska forskare en stor gruppstudie där de drog slutsatsen att CDKL5 syndrom skulle ses som ett separat syndrom och inte som en variant av Rett syndrom.

Behandling och åtgärder

Personer med CDKL5 syndrom kan med anpassning och stöd delta aktivt, utvecklas och visa sina förmågor och personlighet. Stimulerande och utvecklande aktiviteter, förhållningssätt och bemötande, liksom medicinska åtgärder är exempel på insatser för att upprätthålla fysisk och psykisk hälsa samt en god livskvalitet. Insatserna behöver utformas utifrån kunskap om diagnosen, liksom varje individs personlighet, specifika behov och möjligheter.

Det är av största vikt att stöd ges tidigt. Behovet av insatser är dock livslångt. Symtom, livssituation och kunskap ändras över tid. Det är därför viktigt med utredning och stöd inom olika områden genom hela livet för att kunna förebygga och behandla komplikationer. Det är fullt möjligt att utvecklas inom olika områden oavsett ålder. En vardag med innehåll, rutiner och utmaningar behövs genom hela livet.

En stor utmaning är epilepsibehandling. Olika preparat kan provas samt även en speciell kostbehandling. Vagusnervstimulator kan vara ett alternativ liksom hjärnkirurgi. Det är viktigt med regelbundna ekokardiogram (EKG) för att kunna följa upp och eventuellt behandla hjärtrytmrubbningar samt förändringar i EKG-kurvan. Svårbehandlad epilepsi, gastrointestinala problem bl.a. invagination samt aspiration och lunginflammation behöver följas noggrant p.g.a. risk för allvarliga komplikationer. I dagsläget finns det inte någon botande behandling för personer med CDKL5 syndrom men mycket forskning pågår. Med bättre kunskap om CDKL5-genen och dess funktion samt kliniska symtom ökar chansen att utveckla nya och effektivare behandlingar.

REFERENSER

Bahi-Buisson, N., Bienvenu, T. (2011). CDKL5-Related Disorders: From Clinical Description to Molecular Genetics. Molecular Syndromology, 2, 137-152. doi: 10.1159/000331333

Fehr, S., Wilson, M., Downs, J., Williams, S., Murgia, A., Sartori, S., …Christodoulou, J. (2013). The CDKL5 disorder is an independent clinical entity associated with early-onset encephalopathy. European Journal of Human Genetics, 21, 266-273. doi:10.1038/ejhg.2012.156; published om line 8 august 2012

Fehr, S., Downs, J., Ho, G., de Klerk, N., Forbes, D., Christodoulou, J., …Leonard, H. (2016). Functional Abilities in Children and Adults with the CDKL5 Disorder. American Journal of Medical Genetics. Part A, 170(11), 2860-2869. doi.org/10.1002/ajmg.a.37851

International Foundation for CDKL5 Research Hope-Love-Cure. (2017). CDKL5 disorder An Introductory Guide. Hämtad 2019-05-06 från https://www.cdkl5.com/cdkl5-clinical-care-guide/