Rett syndrom

Rett syndrom är en sällsynt diagnos. Det beräknas finnas cirka 300 personer i Sverige med Rett syndrom. Handstereotypier, dyspraxi (svårigheter med viljemässiga rörelser) samt att barnen genomgår en period då de förlorar förvärvade förmågor i tidig ålder är typiskt för Rett syndrom. De allra flesta med diagnosen är flickor/kvinnor men det finns också ett litet antal pojkar/män.

Orsak och genetik

Rett syndrom är oftast orsakat av mutationer i MECP2-genen på X-kromosomen. Diagnosen ställs utifrån kliniska kriterier men kan till cirka 95% bekräftas genetiskt. Över 300 olika mutationer i MECP2-genen är kända. I sällsynta fall kan andra genmutationer orsaka Rett syndrom och mutationer i MECP2-genen kan också förekomma vid andra diagnoser.

Ärftlighet

Rett syndrom orsakas till mer än 99% av spontanmutationer, d.v.s. slumpmässiga förändringar av arvsanlagen som alltså inte ärvts från någon av föräldrarna. Ärftligheten är alltså mindre än 1%. Fosterdiagnostik är möjligt om mutationen hos ett syskon med Rett syndrom är känd.

Diagnostisering/Diagnoskriterier

Prevalensen är 1:9000 – 10 000 födda flickor så det föds cirka 4 – 6 flickor per år i Sverige. Diagnosen ställs om särskilda kriterier uppfylls. De senaste kriterierna utformades gemensamt av experter på Rett syndrom år 2010.

Konsensuskriterier (Neul 2010)
För diagnosen klassisk (typisk) Rett syndrom krävs:

– En period av regression (förlust av förmågor) följd av återhämtning eller stabilisering.
– Att samtliga exklusionskriterier uppfylls.
– Att samtliga huvudkriterier uppfylls.

Exklusionskriterier:
• Traumatisk hjärnskada (peri- eller postnatal), neurometabolisk sjukdom eller svår infektion som medför neurologiska symtom.
• Starkt avvikande psykomotorisk utveckling under de första 6 månaderna.

Huvudkriterier:
• Delvis eller fullständig förlust av förvärvade funktionella handförmågor
• Delvis eller fullständig förlust av förvärvat tal (även joller)
• Avvikande gång: nedsatt (dyspraktisk) eller avsaknad av förmåga.
• Stereotypa handrörelser.

Stödjande kriterier är inte nödvändiga men förekommer ofta vid klassisk Rett syndrom.

Stödjande kriterier:
• Andningsstörningar i vaket tillstånd
• Bruxism (tandgnissling) i vaket tillstånd
• Stört sömnmönster
• Avvikande muskeltonus
• Perifera vasomotoriska avvikelser
• Skolios/kyfos
• Tillväxthämning
• Små, kalla händer och fötter
• Svårförklarliga utbrott av skratt eller skrik
• Nedsatt smärtreaktion
• Intensiv blickkommunikation

Variant Rett syndrom
För diagnosen variant (atypisk) Rett syndrom krävs:

– En period av regression följd av återhämtning eller stabilisering.
– Att minst två av fyra huvudkriterier uppfylls.
– Att minst fem av 11 stödjande kriterier uppfylls.

En form av atypisk Rett syndrom är Bevarat tal/Zappella – variant. Talet bibehålls eller återfås (enstaka ord eller fraser) och handfunktionen är ofta relativt god. Autistismliknande drag beskrivs oftare hos personer i denna grupp medan epilepsi, andningsstörningar och andra tecken på autonom dysfunktion beskrivs mer sällan. Mutation i MECP2-genen är en vanlig orsak.

Enligt de senaste konsensuskriterierna är förlust av förmågor nödvändigt för att få diagnosen Rett syndrom. Ett antal mutationer har tidigare betecknats som atypisk Rett syndrom (variant) utan en regressionsperiod, exempelvis FOXG1 (Kongenital/ Rolando -variant) och CDKL5 (Tidiga kramper/Hanefeld – variant – kramper före sex månaders ålder).

Även om den kliniska bilden överlappar delvis Rett syndrom ses dessa varianter idag som separata diagnoser.

Differentialdiagnoser
I diagnosutredningen ingår att utesluta andra diagnoser. Några diagnoser som till viss del kan likna Rett syndrom är Angelman syndrom, Pitt Hopkins syndrom och MECP2-duplikationssyndrom.

Förlopp

Symtomen visar sig inte direkt från födseln. Barnen följer i stort den typiska utvecklingen men forskning har visat att vissa tidiga tecken finns. Historiskt har förloppet delats upp i fyra stadier varav de tre första är:

1. Avstannande utveckling/stagnation: Utvecklingen saktar av liksom tillväxthastigheten av huvudomfånget. Varaktighet: cirka 6 – 8 månader.

2. Tillbakagång/regression: Barnen förlorar förmågor de utvecklat, exempelvis att greppa saker med händerna, jollra eller tala. De beskrivs ofta som oroliga och svåra att få kontakt med och svåra att trösta samt reagera kraftigt på exempelvis ändrat kroppsläge. Varaktighet: veckor eller månader.

3. Stationär: Barnen visar återigen ökat intresse för omvärlden och det är lättare att skapa kontakt. Med stimulans och träning kan barnen åter-träna förmågor och utveckla nya. Dyspraxi, stereotypier och andra symtom kvarstår dock. Varaktighet: kan vara livet ut.

Ungefär hälften av personerna med Rett syndrom har inte utvecklat förmågan att gå vid 10 års ålder och en del personer förlorar förmågan att gå i vuxenlivet. Detta brukar betecknas som stadium IV. Stadiet diskuteras dock i nuläget eftersom förlust av gångförmåga i många fall uppfattas bero på sekundära symtom. Vissa symtom kan förebyggas och det har också visat sig möjligt att återträna gången som vuxen.

Typiska symtom

• Regression (96%) – förlust av förmågor vid ca 6 – 18 månaders ålder.

• Förlorad talförmåga (68%) – delvis eller fullständig förlust av förvärvat tal- aven joller – med början under regression fas. Vid Bevarat tal/Zappella-variant kan talet bibehållas eller återfås (enstaka ord eller fraser).

• Motoriska svårigheter – uppkommer hos de flesta personer med Rett syndrom:

• Förlust av viljemässiga funktionella handförmågor (87%): delvis eller fullständig

• Grovmotoriken och gångförmågan påverkas i varierande grad vid Rett syndrom. Olika slags gångsvårigheter ses hos ca hälften. Vissa personer lär sig inte alls att gå självständigt (28%) medan andra förvärvar förmågan och sedan går hela livet ut. Gångdebuten är emellertid fördröjd och gången ofta bredspårig och vaggande.

• Dyspraxi och latens: innebär svårigheter att starta viljemässiga rörelser. Särskilt svårt kan det vara att utföra rörelser på uppmaning. Latens innebär en fördröjning av rörelser. Det kan även innebära en fördröjning i bearbetning av intryck.

• Handstereotypier (68%): repetitiva rörelser med händerna som försvårar viljemässiga rörelser. Klappande, vridande rörelser med händerna nära medellinjen är vanligt. Munnen och tungan kan också vara involverade. Stereotypierna vid Rett syndrom verkar skilja sig från de som kan ses vid andra diagnoser.

• Autonom dysfunktion – bristande kontroll och samordning av det autonoma nervsystemet, orsakad av dysfunktion i hjärnstammen. Detta påverkar bland annat reglering av blodcirkulation, andning och temperatur.

• Andningsstörningar (54%): ett flertal avvikande andningsmönster kan ses vid Rett syndrom, exempelvis ytlig andning, andningsuppehåll, hyperventilation, Valsalva (kraftig utandning medan luftvägen stängs med läppar, tunga eller stämband). Ofta har samma person flera av dessa avvikande andningsmönster tillsammans med normalt andningsmönster.

Andra vanliga symtom

Vilka symtom en enskild person har och hur de yttrar sig varierar mycket. Samtliga symtom förekommer inte hos alla individer och de kan vara mer eller mindre uttalade, samt kan också förändras över tid. Det är dock viktig att känna till de för att i möjligaste mån kunna förebygga och lindra.

Epilepsi är vanligt men debut, frekvens och svar på behandling varierar och är kopplat till genetisk förändring. Hos personer med mutation i MECP2 genen startar anfall sällan innan ett års ålder. Vid fem års ålder har mer än 50% drabbats av epilepsi som hos ungefär en femtedel är svårbehandlad och kräver flera antiepileptiska preparat för att minska anfallsfrekvens. Icke-epileptiska episoder som utlöses från hjärnstammen är vanligt. Epilepsimedicinering har inte samma effekt på dessa.

• Sömnstörning (45%): sömnproblem och uppvaknande med vakna perioder nattetid är vanligt.

• Utbrott av skratt eller skrik (31%): svårförklarliga och svårt att avleda. Kan uppkomma i alla åldrar men är mest typisk för regressionsfasen.

• Muskelspänning förändringar: vanligtvis låg spänning i yngre åldrar men blir oftast förhöjd med åren. Kan skilja sig i olika kroppsdelar hos samma person och kan också växla.

• Felställningar i ryggraden (52%): skolios och kyfos (krumning i övre bröstryggen).

• Osteoporos (nedsatt bentäthet) och frakturer: förekommer oftare vid Rett syndrom.

• Reflux (43%): att magsaft tränger upp i matstrupen. Kan vara obehagligt och smärtsamt.

• Förstoppning: vanligt vid Rett syndrom (80%) och kan delvis ha sin orsak i autonom dysfunktion.

• Tandgnissling i vaket tillstånd (bruxism) på grund av spänningar i käkarna (62%).

• Intensiv blickkommunikation (88%): blir alltmer tydligt med ålder.

• Ätsvårigheter (85%): måltiden kan ta längre tid p.g.a. svårigheter i samordning av munnens och svalgets motorik och att det kan vara svårt att samordna andning och sväljning. Många har svårt att komma igång att äta vid måltidens start.

• Svårigheter att kontrollera blås och tarmuttömning: förekommer hos 89% men en del individer lär sig att kontrollera blås- och tarmuttömning och kan vara blöjfria.

• Kortvuxenhet och mikrocefali (litet huvudomfång) ses hos drygt hälften av individerna med syndromet. Mikrocefalin uppträder efter förlossningen och tilltar ofta med tiden. Små och kalla händer och fötter är också vanligt (51%)

Pojkar och män med Rett syndrom

Rett syndrom förekommer även hos pojkar men hos dem är symtomvariationen ännu vidare än hos flickorna och diagnosen kan därför vara svårare att ställa.

Historik

Diagnosen har fått sitt namn efter neuropediatern Andreas Rett i Wien, som 1966 publicerade den första artikeln där symtomen beskrevs. Den fick dock ingen uppmärksamhet, bl.a. eftersom den skrevs på tyska. Ungefär samtidigt hade de första flickorna med syndromet observerats i Sverige av professor Bengt Hagberg. Diagnosen fick internationellt genomslag 1983 när Hagberg med kollegor publicerade en artikel på engelska.

Behandling och åtgärder

Personer med Rett syndrom kan med anpassning och stöd delta aktivt, utvecklas och visa sina förmågor och personlighet. Stimulerande och utvecklande aktiviteter, förhållningssätt och bemötande, liksom medicinska åtgärder är exempel på insatser för att upprätthålla fysisk och psykisk hälsa samt en god livskvalitet. Insatserna behöver utformas utifrån kunskap om diagnosen, liksom varje individs personlighet, specifika behov och möjligheter.

Det är av största vikt att stöd ges tidigt. Behovet av insatser är dock livslångt. Symtom, livssituation och kunskap ändras över tid. Det är därför viktigt med utredning och stöd inom olika områden genom hela livet för att kunna förebygga och behandla komplikationer. Det är fullt möjligt att utvecklas inom olika områden oavsett ålder. En vardag med innehåll, rutiner och utmaningar behövs genom hela livet.

Stöd att bibehålla och utveckla motoriska förmågor genom stimulans, motivation, guidning och träning är viktigt livet ut. Förmågor som inte används kan förloras så det är viktigt att personen med Rett syndrom så mycket som möjligt är delaktig och självständig i vardagliga situationer.

Tidiga insatser gällande kommunikation och alternativa kommunikationssätt rekommenderas.

De flesta personer med Rett Syndrom har också problem med avvikande andningsmönster och cirkulationsreglering orsakade av autonom dysfunktion. Olika typer av mediciner samt andra åtgärder har prövats med varierande effekt. Än så länge finns ingen behandling som har stöd i litteraturen.

Det är också viktigt att vara uppmärksam på eventuella krampepisoder som kan ha epileptisk bakgrund och behandla dem. Ibland kan epilepsi vara svårbehandlad och livslång men en del personer kan bli krampfria med åldern.

Det pågår mycket forskning för att hitta både botande behandling samt symtomlindrande mediciner. Kontinuerligt arbete för att kartlägga funktion och styrande mekanismer som regleras av MECP2–genen samt kopplingar till kliniska symtom ökar chansen att utveckla ny och effektivare behandlingar.

REFERENSER

Fehr, S., Bebbington, A., Nassar, N., Downs, J., Ronen, G. M., de Klerk, N., & Leonard, H. (2011).
Trends in the Diagnosis of Rett Syndrome in Australia. Pediatric Research, 70. https://doi.org/10.1203/PDR.0b013e3182242461

Frullanti, E., Papa, F. T., Grillo, E., Clarke, A., Ben-Zeev, B., Pineda, M., Bahi-Buisson, N., Bienvenu, T., Armstrong, J., & Roche Martinez, A. (2019). Analysis of the phenotypes in the Rett networked database. International Journal of Genomics, 2019.

Hagberg B. Clinical manifestations and stages of Rett syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002;8(2):61-5.

Laurvick, C. L., de Klerk, N., Bower, C., Christodoulou, J., Ravine, D., Ellaway, C., Williamson, S., & Leonard, H. (2006, 3//). Rett syndrome in Australia: a review of the epidemiology. The Journal of Pediatrics, 148(3), 347-352. https://doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2005.10.037

Neul, J. L., Kaufmann, W. E., Glaze, D. G., Christodoulou, J., Clarke, A. J., Bahi-Buisson, N., Leonard, H., Bailey, M. E., Schanen, N. C., Zappella, M., Renieri, A., Huppke, P., Percy, A. K., & RettSearch, C. (2010, Dec). Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature. Annals of Neurology, 68(6), 944-950. https://doi.org/10.1002/ana.22124